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Abstract
La réponse inflammatoire est un mécanisme de défense essentiel à l’organisme. Une réaction inadaptée de ce système provoque une accumulation et une surstimulation des cellules immunitaires au niveau du site inflammatoire. Si la surproduction de molécules oxydantes qui en résulte ne peut être régulée par le système antioxydant endogène, les dégâts oxydatifs au niveau des tissus environnant la zone inflammatoire sont amplifiés et favorisent l’apparition de diverses pathologies chroniques. Leur traitement reste à ce jour un défi. C’est pourquoi de nombreuses études visent à mettre au point des traitements adaptés en investiguant notamment l’action inhibitrice de divers composés envers les mécanismes cellulaires ou enzymatiques caractéristiques du phénomène inflammatoire. Dans cette optique, le repositionnement des médicaments est une voie privilégiée afin d’accélérer le processus long et complexe qui consiste à développer un nouveau traitement. La découverte de propriétés immunomodulatrices pourrait ouvrir à certaines molécules une perspective d’utilisation dans le traitement de pathologies inflammatoires.
Partant de ce constat, les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse ont permis d’évaluer les propriétés anti-inflammatoires de trois groupes de molécules ayant déjà une utilité thérapeutique et ayant également montré des propriétés antioxydantes : les analgésiques et anesthésiants (morphine et propofol), les hypocholestérolémiants (statines) et les anticancéreux. Une démarche multidisciplinaire, associant différentes techniques expérimentales complémentaires : spectroscopies d’absorption, de fluorescence et RPE, voltammétrie cyclique et modélisation moléculaire, a permis d’étudier leur capacité inhibitrice envers différents mécanismes oxydants de deux marqueurs importants de l’inflammation, à savoir les leucocytes polymorphonucléaires neutrophiles (PMNs) et l’enzyme myéloperoxydase (MPO). Une approche expérimentale a été mise en place et répétée pour chaque molécule d’intérêt retenue. Tout d’abord, afin d’obtenir des informations essentielles à la compréhension des éventuels mécanismes d’action sur la MPO et les PMNs, la capacité réductrice des molécules a été évaluée grâce à la détermination de leur potentiel d’oxydoréduction. Leur aptitude à piéger des espèces réactives de l’oxygène (ROS) et des radicaux a également été estimée. La deuxième partie de la démarche expérimentale s’est ensuite concentrée sur les PMNs. Les effets des composés d’intérêt sur différents mécanismes caractéristiques de ces cellules, à savoir la flambée respiratoire et la dégranulation, ont été explorés. Enfin, l’étude s’est intéressée à la MPO en évaluant l’activité inhibitrice des molécules d’intérêt sur les cycles de chloration et de peroxydase et en analysant leurs mécanismes d’action.
La méthodologie mise en place tout au long de ce travail a fourni des informations permettant de sélectionner les molécules dont les propriétés immunomodulatrices intéressantes laissent entrevoir des possibilités d’utilisation dans le cadre du traitement contre l’inflammation.
Alternate abstract:
The inflammatory response is an essential defense mechanism for the body. An inadequate reaction of this system leads to an accumulation and over-stimulation of immune cells at the inflammatory site. If the resulting overproduction of oxidative molecules can not be regulated by the endogenous antioxidant system, oxidative damage to the tissues surrounding the inflammatory site leads to the onset of various chronic pathologies. Their treatment remains a challenging task. This is why numerous studies aim to develop suitable treatments, notably by investigating the inhibitory action of various compounds on the cellular or enzymatic mechanisms characteristic of the inflammatory phenomenon. With this in mind, drug repositioning is an ideal way of speeding up the long and complex process of developing a new treatment. The discovery of immunomodulatory properties could open the new prospect of some molecules being used in the treatment of inflammatory pathologies.
On this basis, the work carried out as part of this thesis assessed the anti-inflammatory properties of three groups of molecules which already have a therapeutic use and have also demonstrated antioxidant properties : analgesic and anesthetic compounds (morphine and propofol), cholesterol-lowering agents (statins) and anticancer drugs. A multi-disciplinary approach, combining various complementary experimental techniques : absorption, fluorescence and EPR spectroscopies, cyclic voltammetry and molecular modeling, has enabled us to study their inhibitory capacity towards different oxidative mechanisms of two key inflammatory markers, namely neutrophil polymorphonuclear leukocytes (PMNs) and the enzyme myeloperoxidase (MPO). For each molecule of interest studied, the following approach was followed. Firstly, in order to obtain essential information for understanding their potential mechanisms of action on MPO and PMNs, the reducing capacity of the molecules was estimated, by determining their redox potential. Their action as reactive oxygen species (ROS) and radicals scavengers was also studied. The second part of the experimental approach focused on PMNs. The effects of the compounds on different mechanisms characteristic of these cells, namely respiratory burst and degranulation, were explored. Finally, the study focused on MPO, assessing the inhibitory activity of the molecules of interest on chlorination and peroxidase cycles and analyzing their mechanisms of action.
The methodology implemented in this work has provided information which enables us to select molecules with interesting immunomodulatory properties that suggest a potential use in the treatment of inflammation.
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